Nervový systém parasympatikus sympatikus Vegetativní (autonomní) nervový systém •podílí se na regulaci funkce vnitřních orgánů a systémů – viscerální systém •funkce není ovlivnitelná vůlí •eferentní část – sympatikus (adrenergní NS) – parasympatikus (cholinergní NS) Vegetativní nervový systém •sympatikus – vlákna vystupují z postranních rohů míšních těla axonů v šedé hmotě hrudní a lumbální míchy → thorakolumbální systém •parasympatikus – opouští míchu hlavovými nervy (III., VII., IX. a X.); 2. až 4. sakrálním segmentem → kraniosakrální systém • •hlavní neurotransmitery (NT) – noradrenalin (NoA), acetylcholin (Ach) •všechna pregangliová vlákna – cholinergní (Ach) • •ve vegetativních gangliích - neuronální nikotinový receptor (NN; působí Ach) • •na postsynaptické membráně efektor. buněk parasympatiku - muskarinový receptor (M; Ach) • •NoA působí přenos z postgangliových vláken sympatiku na efektor, postganliová vlákna sympatiku – adrenergní vlákna (α-, β-receptory) • •nikotinové muskulární (NM) receptory – na nervosvalové ploténce • Vegetativní nervový systém •většina orgánů inervována paralelně sympatickými a parasympatickými vlákny •někde protichůdné účinky – hl. svaly žaludku, moč. měchýře, srdce •někde pouze sympatikus (cévy) nebo parasympatikus (m. ciliaris) •někde působí obdobně (slinné žlázy) Sympatikus Sympatikus Sympatikus •aktivován při stresu • •napomáhá stimulací cílových orgánů k udržení homeostázy organismu • •při dlouhodobé stimulaci rozvoj patofyziologických stavů – hypertenze, poruchy CNS Sympatikus •hlavní neurotransmiter – noradrenalin (NoA) •dále adrenalin (NT v CNS, stresový hormon) a dopamin (CNS i periferie) • •léčiva: •sympatomimetika (stimulují adrenergní systém) •sympatolytika (antagonisté adrenergních receptorů) Schéma vegetativního nervového systému Účinky sympatiku Receptory Sympatomimetika •přímo působící látky – působí obsazením receptoru – agonisté •nepřímo působící látky – působení je závislé na zvýšení koncentrace endogenních katecholaminů: a)uvolnění katecholaminů z nervového zakončení b)inhibice zpětného vychytávání c)inhibice enzymů MAO, COMT (metabolická přeměna katecholaminů) Neselektivní sympatomimetika •působí na alfa i beta receptory •noradrenalin – NT, stimulace myokardu, při prudkém zvýšení TK reflexní bradykardie indikace: vazokonstrikční přísada periferní analeptikum při šokových stavech – pomalá i.v. infuze •adrenalin – NT, při krátkodobém zvýšení TK a srdečního výdeje zhoršuje metabolismus myokardu (KI u AP) indikace: kardiostimulans při srdeční zástavě (i.v.) antialergikum - EPIPEN (hluboce s.c., příp. i.v) bronchodilatans – při akutním záchvatu AB vazokonstrikční přísada Neselektivní sympatomimetika •dopamin – NT, účinek závislý na dávce indikace: kongestivní srdeční selhání, pooperační, traumatický, anafylaktický a endotoxinový šok, časný popáleninový šok, kardiogenní a septický šok, neurogenní šok velmi malé dávky dopaminu (2-4 µg/kg/min.) - profylaxe při hraničních a nestabilních oběhových situacích k protekci splanchnické a renální perfůze, popř. při umělé plicní ventilaci se zařazením vyššího endexspiračního přetlaku 1-sympatomimetika •dobutamin – derivát dopaminu, výraznější vliv na inotropii (stažlivost) než chronotropii (frekvenci) srdečního svalu indikace: septický a kardiogenní šok – v kombinaci s dopaminem SS s nízkým srdečním výdejem po IM kardiomyopatie stp. operaci srdce 2-sympatomimetika •základní léky při akutním záchvatu astmatu, při stavech s akutní obstrukcí DC •užití také jako tokolytika (snižují činnost děložního svalstva a tlumí kontrakce dělohy) •účinek u astmatu – relaxace hladkých svalů bronchů, snížení uvolňování histaminu a leukotrienů (modulace probíhajícího zánětu), úprava mukociliárních funkcí •selektivita k beta 2 receptorům není absolutní •NÚ při stimulaci beta 1 rp. – tachykardie, palpitace, svalový třes •při opakovaném dlouhodobém podávání down-regulace receptorů •možno podávat p.o., nejvhodnější inhalační podání 2-sympatomimetika k léčbě AB krátkodobě účinná mimetika (SABA): •podání inhalační, p.o. a injekčně příp. k •podávání jen při akutních stavech, prevenci pozátěžového astmatu → salbutamol, terbutalin, fenoterol dlouhodobě účinná mimetika (LABA): •vhodná při nočních projevech, doplněk léčby perzistujícího astmatu •podání p.o. → klenbuterol, reproterol, prokaterol, bambuterol, salbutamol (retardovaná forma) podání inhalační → formoterol, salmeterol ultra dlouhodobě účinná mimetika (U-LABA) •podání 1x denně → indakaterol 2-sympatomimetika k tokolýze •tokolytika prodlužují dobu trvání těhotenství (podání mezi 22.- 37. tt) – prevence předčasného porodu •značné NÚ na matku i dítě (tachykardie, třes, neklid,..) •podání pouze pomalu i.v. nebo infuzí •hexoprenalin (Gynipral®) Selektivní α1-mimetika selektivní α1-mimetika působící přímo účinky – vazokonstrikce zvýšení periferního odporu fenylefrin – periferní α1-mimetikum (bez centrálních účinků) indikace: lokálně k dekongesci sliznic mydriatikum periferní analeptikum při hypotenzi (vyvolání reflexní bradykardie) midodrin – dlouhodobě působící - vazokonstrikci vyvolá metabolit (desglymidodrin) indikace: p.o., i.v. při hypotenzi (hlavně ortostatické), při inkontineci moči (stresová, po prostatektomii) látky používané k dekongesci sliznic •používají se látky s větší lipofilitou •při KI adrenalinu přísada k lokálním anestetikům • u alergických rinitid, konjunktivitid kombinace s antihistaminiky •nesmí se používat déle než týden (chronická rhinitis) •zástupci → nafazolin, oxymetazolin, xylometazolin, tramazolin Selektivní α1-mimetika Selektivní α2-mimetika •k léčbě hypertenze •na účinku se podílí i ovlivnění centrálních imidazolinových (I1) receptorů •metyldopa – léčba hypertenze v těhotenství •moxonidin, rilmenidin – stimulují převážně I1-receptory Selektivní α2-mimetika • dexmedetomidin (Dexdor®) účinky: sympatolytický sedativní analgetický, anesteticko-analgetický KV - nízká dávka - ↓TF a TK (převažují centrální ú.) - vysoká dávka - ↑ TK, bradykardie (převažují periferiferní vasokonstrikční ú.) užití: k sedaci dospělých pacientů na JIP Nepřímá sympatomimetika a) látky vytěsňující NoA z vezikul nervového zakončení •jsou lipofilní a pronikají dobře do CNS •nepřímo aktivují alfa i beta receptory •většina má stimulační, euforizující a anorektické účinky •zástupci → efedrin, budivé aminy (amfetamin, metamfetamin) pseudoefedrin – při nemocech z nachlazení (snížení překrvení sliznic) metylfenidat, atomoxetin – ADHD modafinil – narkolepsie Nepřímá sympatomimetika b) látky inhibující reuptake NoA •např. tricyklická antidepresiva, kokain •kokain také působí lokálně anesteticky •kokain vyvolává nutkavé zneužívání, nemá terapeutický význam • c) inhibitory MAO (selegilin, moklobemid - antidepresiva), inhibitory COMT (tolkapon a entakapon - léčba Parkinsonovy choroby) Sympatolytika •antagonisté (blokátory) adrenergních receptorů •zejména -lytika mají význam při léčbě KV chorob • •selektivní x neselektivní (blokují všechny podtypy jednoho receptoru) • •SL s kombinovaným účinkem (blokují α i -receptory) SYMPATOLYTIKA α-sympatolytika terapeutické použití: •hypertenze (α1-lytika) • •poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba, periferní angiospamy - α1-lytika) •benigní hyperplazie prostaty (α-lytika) •premedikace před operací Neselektivní α-lytika •blokují α1- i α2-receptory • •patří sem námelové alkaloidy – dihydroergotamin, dihydroergotoxin, dihydroergokristin • •syntetický derivát námelových alkaloidů – nicergolin • •omezené používání – léčba akutní migrény (NE prevence) • •syntetická α-lytika: fentolamin, fenoxybenzamin – hypertenze u feochromocytomu (neregistrovány v ČR) Selektivní α1-lytika •mají 1000x vyšší afinitu k α1- receptorům •snižují TK •snižují koncentraci LDL a TAG, zvyšují koncentraci HDL •zlepšují glukózovou toleranci •☺výhoda u pacientů s DM, dyslipoproteinémií •NÚ: fenomén první dávky (výrazný pokles TK po 1.dávce) posturální hypotenze nevolnost, závratě, bolesti hlavy, ospalost, sexuální poruchy, perimaleolární otoky, nazální kongesce Selektivní α1-lytika •všechny látky mají obdobné indikace a NÚ, liší se farmakokinetickými vlastnostmi •zástupci: → prazosin, terazosin, doxazosin → alfuzosin, tamsulosin – uroselektivní účinek, nepůsobí významně antihypertenzivně - benigní hyperplazie prostaty → urapidil (Ebrantil®) – kombinované centrální a periferní působení (ani při výrazné vazodilataci nedochází k reflexní tachykardii) – při hypertenzi (p.o.) a hypertenzní krizi (i.v.) -sympatolytika •beta-adrenolytika/beta-blokátory (BB) •kompetetivní antagonisté na β1, β2 adrenergních receptorech •selektivní x neselektivní •mají negativní chronotropní (FS), dromotropní (zpomalují vedení v A-V uzlu), batmotropní ( dráždivosti), inotropní ( stažlivosti síní a komor)   srdeční výdej, FS a TK, snižují spotřebu O2 v myokardu → léčba ICHS, snižují riziko závažných arytmií -sympatolytika •indikace: AH, profylaxe AP, při AIM, u nemocných po AIM (snižují riziko náhlé smrti o 30-40%), arytmie (zejména při hyperfunkci štítné žlázy), CHSS, portální hypertenze, prevence migrény, glaukom, esenciální tremor, strach, úzkost, tréma •NÚ: bradykardie, hypotenze, S-A či A-V bloky, chladné končetiny, dušnost, únava, nespavost, děsivé sny, hypoglykémie, maskování příznaků hypoglykémie, dyslipidémie, ovlivnění dělohy, poruchy ejakulace •opatrně u pacientů s DM (zvýšení TG, snížení HDL, mohou blokovat tachykardii při hypoglykémii) -sympatolytika •KI: astma bronchiale, sinusová bradykardie, S-A a A-V blok vyššího stupně, kardiogenní šok, těžké nestabilní srdeční selhání •ukončení léčby BB nesmí být náhlé – vysazovat postupně během několika dnů; při náhlém vysazení tzv. rebound fenomén (z důvodu up-regulace beta rp.) – prudké zvýšení tlaku krve, akcentace anginózních potíží, vzácně IM •některé látky mají VSA (vnitřní sympatomimetickou aktivitu) – schopnost určité stimulace -receptorů -sympatolytika -sympatolytika rozdělení -sympatolytik : 1. neselektivní bez VSA - blokují β1, β2 receptory → metipranolol (Trimepranol), propanolol 2. neselektivní BB s VSA - mají vnitřní sympatomimetickou aktivitu - dualisté s přednostním antagonistickým účinkem → bopindolol (Sandonorm) -sympatolytika 3. kardioselektivní β1 BB - ve vyšších dávkách působí i na β2 → atenolol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol, esmolol 4. vazodilatační BB: -kardioselektivní BB s VSA - acebutolol, celiprolol -BB antagonizující i α receptory → carvedilol (, α1), labetalol (1, α1) -kardioselektivní BB uvolňující NO z endoteliální stěny → nebivolol -sympatolytika → esmolol – ultrakrátce působící BB •k i.v. podání •účinek se projeví zhruba za 2 min, maximální efekt během 5-20 min, po 18-30 min od přerušení dávky klinický účinek zcela vymizí •účinek na snížení tepové frekvence nastupuje rychleji než na krevní tlak •výborná titrovatelnost dávky •možné také u pacientů s relativní KI – hypotenze, akutní srdeční selhání, bronchospastické stavy zapamatovat •VNS – regulace fce vnitřních orgánů a systémů •sympatikus x parasympatikus •sympatikus – aktivace při stresu, homeostáza organismu •sympatomimetika – stimulují adrenergní systém •zástupci: •adrenalin, NoA, dopamin (neselektivní) •α1-mimetika - nosní spreje (dekongesce) •β2-mimetika- astma bronchiale (léčba bronchospasmu) •sympatolytika – blokují adrenergní receptory (blokátory) •α-lytika – léčba hypertenze a benigní hyperplazie prostaty •β-lytika/betablokátory – terapie řady kardiovaskulárních onemocnění