Parasympatikus Parasympatikus Účinky parasympatiku Převládá za anabolického stavu, orgány mají sníženou aktivitu – vyjímkou je trávící ústrojí – parasympatikus zde zajišťuje akumulaci energetických zásob organismu (ukládání glykogenu) Parasympatický nervový systém •převládá za anabolického stavu • •neurotransmiter – acetylcholin (Ach) •cholinergní synapse • •rozklad Ach – acetylcholinesteráza (AchE), butyrylcholinesteráza (pseudocholinesteráza) •cholinergní vlákna – pregangliová vlákna, somatická motorická vlákna, postgangliová vlákna parasympatiku Acetylcholinové receptory 1.nikotinové receptory •nikotinový muskulární (NM-receptor) – na nervosvalové ploténce (somatický nerv – kosterní sval) •nikotinový neuronální (NN-receptor) – na postsynaptické membráně vegetativních ganglií (S, PS) 2.muskarinové (M-receptory) – 5 typů •M1 („neuronální“) – v CNS, parietálních buňkách žaludku •M2 („kardiální“) – v srdci, neuronálních tkáních, hladkých svalech •M3 („žlázy/hladké svaly“) Přehled muskarinových účinků Cílový orgán , receptory Účinky periferní orgán, kde je uložen M- receptor stimulace/inhibice funkce oko m. sphincter pupillae M3 kontrakce → mióza (zúžení zornice), snížení nitroočního tlaku m. ciliaris kontrakce, uvolnění závěsného aparátu čočky, čočka se stane více vypouklou → akomodace, vidění do blízka srdce SA uzel M2 pokles srdeční frekvence (bradykardie) síně pokles síly stahu AV uzel zpomalení rychlosti vedení komory pokles síly stahu cévy M3 dilatace nepřímá vyplavení NO z endotelu → sklon k hypotenzi bronchy hladké svaly M3 bronchokonstrikce žlázy M3 zvýšení sekrece → kašel, dechová tíseň Přehled muskarinových účinků Cílový orgán , receptory Účinky periferní GIT motilita M2 zvýšená motilita svěrače uvolnění svěrače sekrece žláz zvýšená motilita → syndrom průjmu močový měchýř m. detrusor M2, M3 kontrakce svěrač uvolnění → mikce žlázy potní, slinné, slzné M3 zvýšení sekrece → pocení, slinění, slzení účinky centrální aktivace M1- a M2-receptorů v CNS muskarinovými agonisty pronikajícími hematoencefalickou bariérou způsobuje třes, zvyšuje lokomoční aktivitu, zlepšuje kognitivní schopnosti (paměť, učení) Parasympatikus •rozdělení cholinergních látek: a)látky ovlivňující M-receptory – (tzv. parasympatotropní působení) parasympatomimetika (PSM) x parasympatolytika (PSL) b) b) b)látky s účinkem na M i N-receptory – (tzv.cholinotropní účinky) cholinomimetika x cholinolytika c) pozn. cholinotropní je širší pojem než parasympatotropní Cholinergní látky Parasymatomimetika •imitují stimulaci parasympatiku (napodobují působení Ach na M-rp. PS) • •přímá – estery cholinu – alkaloidy • •nepřímá – reverzibilní inhibitory AchE – irreverzibilní inhibitoryAchE Přehled přímých parasympatomimetik a cholinomimetik Mimetikum Muskarinové receptory Nikotinové receptory Hydrolýza AChE Acetylcholin +++ +++ +++ Karbachol ++ +++ - Betanechol +++ (M3) - - ALKALOIDY Muskarin +++ - - Pilokarpin ++ - - Nikotin - +++ - Přímá parasympatomimetika účinky na KVS: •zpomalení FS, snížení síly kontrakce •vazodilatace cév účinky na respirační systém: •kontrakce hladkých svalů bronchů •zvýšení sekrece v průdušnici a bronších účinky na GIT a urogenitální systém: •zvýšení salivace a kyselé sekrece žaludku •zvýšení tonu a peristaltiky, snížení tonu svěračů •usnadnění močení Přímá parasympatomimetika účinky na sekreci žláz: •zvýšení žlázové sekrece (potní, slzné a jiné) účinky na oko: •mióza, akomodace do blízka •snížení nitroočního tlaku • Estery cholinu •obsahují kvarterní dusík a esterickou skupinu •relativně nerozpustné v tucích •používané hlavně dříve, dnes přednost nepřímá PSM •acetylcholin -neselektivní působení (M i N-účinky) -špatná absorpce z GIT, špatný prostup membránami (HEB) - velmi krátký účinek (hydrolýza AchE) -dnes - vzácně u operací katarakty (dříve i.v. k vyvolání vazodilatace) • karbachol (Miostat®) -syntetický derivát cholinu -odolný vůči AchE -vyvolání miózy, snížení nitroočního tlaku – oční kapky Přirozené alkaloidy • muskarin – Amanita muscaria -toxikologický význam -M-rp. -příznaky intoxikace typické pro aktivaci PS (slinění, slzení, pocení, bradykardie, hypotenze, zhoršené dýchání, svalový třes) • pilokarpin (Fotil®, Fotil Forte®) -dobře se resorbuje (trojmocný dusík) -prochází HEB → stimulace CNS -výhradně v oční lékařství – mióza, snížení nitroočního tlaku po operacích, léčba galukomu Přirozené alkaloidy • nikotin - alkaloid Nicotiana tabacum - absorbuje se sliznicí dutiny ústní, z dýchacích cest - snadno prochází HEB - silně návykový - stimuluje sympatická i parasympatická ganglia - ve velkých dávkách depolarizační blokáda - stimuluje četné receptory, bifázicky působí na uvolňování adrenalinu z dřeně nadledvin - v GIT zvyšuje motilitu a sekreci - intoxikace je většinou náhodná (40-50mg) - smrt i během několika minut (selhání dýchání) Nepřímá parasympatomimetika •účinky vyvolány blokádou AchE •neselektivní působení – parasympatomimetické i cholinomimetické (M i N - rp.) •AchE má 2 oblasti – anionické místo – esterické, aktivní místo •Ach se naváže na obě místa → odštěpení cholinu → hydrolýza acetylové skupiny •jednotlivé inhibitory se liší strukturou a fyzikálně chemickými vlastnostmi → délka účinku •z praktického hlediska se dělí na reverzibilní a ireverzibilní Reverzibilní inhibitory AchE •strukturou více či méně podobné Ach •účinky na srdce: převládají M-účinky - ↓ FS, zpomalení AV vedení, ↓ kontraktility síní •nervosvalový přenos: ↑ síly stahů (svalové záškuby) •CNS: stimulace CNS •↑ žlázové sekrece, hypermotilita GIT Reverzibilní inhibitory AchE •terapeutické využití: •prevence a léčba pooperačních atonií GIT a močových cest •vyvolání miózy a ↓ nitroočního tlaku u glaukomu •antidota periferních kompetitivních myorelaxancií •léčba Alzheimerovy choroby •myasthenia gravis • NÚ: •mióza, ↑ žlázové sekrece, nauzea, vomitus, bronchokonstrikce, bradykardie, ↓TK, excitace, zmatenost, křeče, koma, cholinergní krize (svalová paralýza) – při předávkování Reverzibilní inhibitory AchE • edrofonium (Enlon®) - krátký účinek (2-10 min) - diferenciální diagnóza myasthenia gravis (i.v.) - léčba myasthenické krize - antagonizace účinku periferních kompetitivních myorelaxancií •neostigmin (Syntostigmin®) - pooperační atonie v GIT a močových cestách - antagonizování účinku periferních kompetitivních myorelaxancií - léčba myasthenie gravis - nežádoucí parasympatické účinky lze potlačovat podáváním atropinu Reverzibilní inhibitory AchE •pyridostigmin (Mestinon®) - slabší účinek než neostigmin, delší nástup, trvá déle - myasthenia gravis – kombinace s neostigminem - centrální a periferní parézy - střevní atonie, atonická obstipace - pooperační retence moči •distigmin (Ubretid®) - podává se p.o., zvýšené riziko cholinergní krize (prodloužený účinek) - pooperační atonie v GIT a močových cestách - paralytický ileus, hypotonická chronická zácpa - myasthenia gravis Irreverzibilní inhibitory AchE •ne terapeuticky, toxikologický význam (organofosfáty) •některé kontaktní nervové jedy – sarin, soman, tabun •v zemědělství – insekticidy – parathion, DDT •vysoce lipofilní – pronikají i neporušenou kůží •velmi pevná vazba na AchE, účinek dny-týdny; pozdní neurotoxické komplikace (polyneuritidy, demyelinizace) •nutná rychlá a včasná opatření •projevy intoxikace: mioza, poruchy vidění, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, křeče v GIT, zvýšená sekrece žláz, bradykardie pokles TK, svalové záškuby/křeče •antidota - reaktivátory AchE, tzv. oximy (trimedoxim, pralidoxim) Parasympatolytika = antagonisté Ach na muskarinových receptorech (antimuskarinika) - periferní efekt je výrazně závislý na použité dávce EFEKT: účinek na žlázovou sekreci: ↓ sekrece slinných, slzných, bronchiálních a potních žláz (žaludeční sekrece ovlivněna méně) -suchá, horká kůže oko: mydriáza, ztráta schopnosti reagovat na světlo, ↓ lakrimace, ↑ nitroočního tlaku KVS: běžné dávky (0,4-0,6 mg) - ↑ tonu n. vagus – přechodné ↓ FS Parasympatolytika KVS: střední a vyšší dávky – tachykardie dýchací systém: bronchodilatace, inhibice mukociliární funkce, zvýšení tendence ke kumulaci bronchiálního sekretu GIT: až ve vyšších dávkách – relaxace dutých orgánů, ↓ motility a tonu GIT; zpomalení vyprazdňování žaludku, zpomalení střevní pasáže; relaxace žlučových cest močové cesty: relaxace hladkých svalů moč.měchýře, ↓ frekvence mikce, nucení na močení Parasympatolytika CNS: (látky s terciárním dusíkem) •atropin – zpočátku stimulace, poté útlum (únava, ospalost) •skopolamin – od počátku útlum (lepší průnik do CNS) •centrálně působící PSL ovlivňují extrapyramidový systém – ↓ třesu a svalové rigidity u Parkinsonismu •antiemetický účinek •dementogenní účinek (dlouhodobá blokáda M1rp. V CNS) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: •sucho v ústech, suchost kůže, poruchy akomodace, ↑nitroočního tlaku, palpitace, obstipace, retence moči, účinky na CNS (neklid, dezorientace, excitace, delirium) Parasympatolytika INDIKACE: • •spasmolytika GIT, močových, žlučových cest •bronchodilatancia •Antiarytmika (při bradykardiích) •↓ žlázové sekrece •antiparkinsonika •mydriatika (vyšetření očního pozadí) •premedikace před CA •antiemetika (skopolamin) •antagonisté při intoxikaci inhibitory AchE Parasympatolytika parasympatolytika s terciárním dusíkem (převážně oph gtt) atropin homatropin tropikamid skopolamin cyklopentolát parasympatolytika s kvarterním dusíkem (inh plv) butylskopolamin fenpiverin otilonium trospium ipratropium tiotropium aklidinium selektivní parasympatolytika (M1 rp. v žaludku) pirenzepin telenzepin Parasympatolytika s terciárním dusíkem •podobnou strukturu mají i některá neuroleptika, antihistaminika, antidepresiva - muskarinové NÚ •dobře se resorbují po p.o. podání, procházejí membránami (HEB) •v terap. dávkách neovlivňují N-receptory (až vyšší dávky) • atropin (Atropin®) – většina uvedených indikací, především léčba bradyarytmií, premedikace CA, spasmolytikum GIT a močových cest,… v očním lékařství – mydriatikum Parasympatolytika s terciárním dusíkem •skopolamin – podobný atropinu, lépe prochází do CNS - hlavně antiemetikum (p.o., čípky, náplasti) - náplasti nedostupné v ČR další zástupci •tropikamid (Unitropin) – mydriatika •biperiden (Akineton®), orfenadrin (Neodolpasse®) → léčba parkinsonismu (i polékového) /mírnění extrapyramidových příznaků Parasympatolytika s kvarterním dusíkem •špatně rozpustné v tucích, špatně pronikají skrz membrány • •špatně se resorbují po p.o. – parenterální podání • •nepůsobí na CNS, při lokální aplikaci neprochází do oční komory •oslabený antimuskarinový úč., zesílený účinek na N- receptory → spasmolytika u funkčních poruch GIT a močových cest Parasympatolytika s kvarterním dusíkem •urologie:↓ nucení na močení (hyperaktivní močový měchýř, léčba enuresis nokturna) zástupci: propiverin (Mictonorm®), solifenacin (Vesicare®), trospium (Spasmed®), mirabegron (Betmiga®) •složené přípravky s analgetikem •muskulotropní spasmolytikum → butylskopolamin (Buscopan®) •léčba CHOPN a astma zástupci: tiotropium (Spiriva®), aklidinium (Bretaris, Genuair®), ipratropium (Berodual®) zapamatovat •anabolický stav • •hlavním NT – Ach • •receptory muskarinové a nikotinové • •rozlišení parasympatotropní (M-rp.) a cholinotropní (M i N-rp.) látky • •PSM – stimulace PS (zvýšení sekrece žláz, zvýšení motility GIT, bradykardie, bronchokonstrikce): Ach, neostigmin, pyridostigmin, organofosfáty • •PSL – inhibice PS (sucho sliznic, relaxace hladkých svalů, bronchodilatace, snížení motilility GIT, tachykardie, neklid): atropin, butylskopolamin, propiverin, solifenacin, ipratropium