LÉČBA ENDOKRINNÍCH PORUCH •Kortikoidy •Diabetes mellitus –inzulín –perorální antidiabetika •Štítná žláza KORTIKOIDY Kortikoidy hormony kůry nadledvin: 1)mineralokortikoidy (aldosteron) 2)glukokortikoidy (kortizol) 3) pohlavní hormony, zejména androgeny (pouze malá množství a to u obou pohlaví) -všechny hormony se tvoří z cholesterolu -nadbytek hormonů kůry nadledvin - Cushingova choroba -nedostatek hormonů kůry nadledvin - Addisonova choroba Mineralokortikoidy - Aldosteron •tvorba v zona glomeruloza kůry nadledvin •sekrece je stimulována angiotenzinem II (osa RAAS- při↓průtoku krve ledvinou dochází k uvolnění reninu, který přeměňuje angiotenzinogen II na angiotenzin1 ten je měněn ACE na angiotenzin2-ten zvyšuje sekreci aldosteronu→zvýš.resorpce H2O a Na+) •hlavní účinek – stimuluje zpětnou resorpci Na+, Cl- a H2O v ledvinách Mineralkortikoid - léčivo •Fludrokortison 0,1mg •indikace: parciální substituce při léčbě primární i sekundární insuficience nadledvin při Addisonově chorobě •při léčbě kongenitální adrenální hyperplazie při ztrátě soli Glukokortikoidy (GK) •tvorba v zona fasciculata kůry nadledvin •existuje tzv. cirkadiální kolísaní sekrece (přibližně s periodicitou 24 hod) •sekrece je stimulována ACTH (hypothalamo-hypofyzární systém) •působí na intracelulární steroidní receptory – většina účinků nastupuje s latencí několika hodin Glukokortikoidy (GK) farmakologické účinky: •metabolismus základních živin, vodní a elektrolytová rovnováha, orgánové či orgánově systémové účinky •metabolismus cukrů: zvyšují glukoneogenezu v játrech a snižují utilizaci glukózy játry- vzestup glykémie (steroidní diabetes) • •metabolismus bílkovin: snižují syntézu proteinů a zvyšují odbourávaní bílkovin - zřetelné zejména v kosterním svalstvu • •metabolismus tuků: lipolýza tuků, redistribuce tuku Glukokortikoidy (GK) •kardiovaskulární systém: zvýšená retence Na+ a vody může přispívat k rozvoji hypertenze •kosterní svalstvo: steroidní myopatie - atrofie kosterního svalstva •CNS: euforie, někdy však deprese, psychotické symptomy, emoční labilita •krev: lymfocytopenie, snížení eosino-, a basofilů, monocytů Glukokortikoidy (GK) •rovnováha minerálů GK mají jistý mineralokortikoidní účinek - zvyšují retenci Na, vody a současně zvyšují vylučovaní K snižují absorpci Ca v GITu a zvyšují renální exkreci Ca - což vede k osteoporóze •protizánětlivé a imunosupresivní působení GK mají mohutné protizánětlivé a imunosupresivní působení - účinně potlačují akutní i pozdní fázi zánětu → použití např: jako imunosupresiva u transplantovaných orgánů, u astma bronchiale jako protizánětlivý lék Glukokortikoidy - využití •podání jak lokální (masti, čípky, inhalátory, oční a nosní kapky a spreje, intraartikulární injekce), tak systémové (tablety, injekce) lokální podání •nižší výskyt systémových NÚ, pozor na lokální NÚ v místě podání •zánětlivá onemocnění kůže (alergické reakce, ekzémy) – pozor při poranění, poškození kožní ochranné bariéry – vyšší vstřebávání do krve •alergické rýmy •bronchiální astma – inhalátory – nutné dlouhodobé podávání – lokální aplikace zajistí minimum systémových NÚ •revmatoidní artritida (intraartikulární injekce) Glukokortikoidy - využití systémová léčba – při akutních či těžkých stavech, nutné posouzení přínosů a rizik léčby •substituční terapie při nedostatečné produkci •bronchiální astma – akutní stavy •alergické reakce – akutní stavy •revmatoidní artritida •zánětlivá onemocnění tlustého střeva (Crohnova choroba) •imunosuprese při transplantacích •kombinace při léčbě nádorových onemocnění (nejen podpora eliminace nádoru, ale také antiemetické působení) •léčba leukémie •lupus erythematodes a další autoimunitní choroby Glukokortikoidy (GK) •jejich produkce a uvolňování je regulována hypofýzou – ACTH (adrenokortikotropní hormon = kortikotropin) a negativní zpětnou vazbou (koncentrace glukokortikoidů v krvi) •vysazovat postupně !!! – pokud pacient užívá GK ve více dávkách v průběhu dne se jako první vysazuje večerní dávka, pak polední (aby se netlumilo ranní maximum sekrece) •pokud se nemocný při/po ukončení léčby dostane do stresové situace (infekce, operace, nehoda,..) je třeba zahájit léčbu substitučními dávkami GK Negativní zpětná vazba Glukokortikoidy (GK) – prolongovaná léčba NÚ: dlouhodobá léčba (delší než 1 týden) - napodobuje Cushingův syndrom imunitní: snížení rezistence k infekcím pojivový: zpomalené hojení ran, atrofie podkoží a kůže endokrinní: manifestace (dekompenzace) DM, ketoacidóza až kóma CNS: nespavost, motorický neklid, vertigo, euforie, psychotické stavy (deprese, mánie) oční: indukce glaukomu, katarakta, … GIT: exacerbace vředové choroby, žaludeční hemoragie, střevní perforace, akutní pankreatitida pohybový: steroidní myopatie, osteoporóza, aseptická kostní nekróza Glukokortikoidy (GK) – prolongovaná léčba •KV: hypertenze, urychlení vývoje aterosklerózy, steroidní kardiomyopatie, zvýšená koagulabilita s tendencí TEN, hypokalémii způsobené poruchy srdečního rytmu •metabolizmus: retence Na a H2O s otoky, hypokalemická alkalóza, hyperlipidemie, indukce disproporční obezity •endokrinní: útlum růstu u dětí, amenorea, pokles potence a libida u mužů, útlum osy hypotalamus-hypofýza - nadledvinová kůra •kožní: kožní atrofie, nitrokožní krvácení, hirzutismus, akné, strie Sledování a preventivní léčba v průběhu podávání GK •prevence osteoporózy: užívat kalcium a vitamin D, zvýšit pohybovou aktivitu, úprava životosprávy, denzitometrické vyšetření (u nemocných s vyššímu dávkami GK) •terapie osteoporózy: antiresorpční terapie – bisfosfonáty,… •nemocné s anamnézou gastroduodenální vředové choroby zajišťujeme preventivně PPI (nebo H2-blokátory) •u diabetiků – optimalizovat kompenzaci, jinak vyšetření glykémie i všech •sledování lipidogramu •pozor na hypokalémii – kombinace s hypokalemizujícími léčivy!!!! •u rizikových nemocných a za rizikových stavů – prevence TEN Glukokortikoidy - léčiva GK dle délky působení GK účinek Ekvivalentní GK dávka (mg) Mineralokorti-koidní aktivita Krátkodobé Hydrokortison 1,0 20 +++ Prednison 4,0 5 + Prednisolon 4,0 5 + Methylprednisolon 5,0 4 + Střednědobé Triamcinolon 5,0 4 - Dlouhodobé Betametason 25 0,6 - Dexametason 30 0,75 - DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus (DM) •chronické metabolické onemocnění způsobené nedostatkem inzulinu •DM 1. typu - insulin dependentní DM - absolutní nedostatek inzulinu •DM 2. typu - relativní nedostatek inzulinu •v dnešní době - pandemie DM 2. typu •hyperglykémie je jedním z projevů metabolického syndromu (dalšími projevy jsou AH, dyslipidémie, endoteliální dysfunkce, centrální obezita, zvýšená pohotovost k tvorbě trombů) - představuje vysoké KVS riziko •součástí léčby nemocného s DM 2. typu je tedy kromě léčby hyperglykémie i léčba dalších projevů metabolického syndromu Diabetes mellitus (DM) •základní odchylkou při rozvoji DM 2. typu je inzulinová rezistence, kterou dále prohlubuje postupné selhávání - buněk pankreatu (inzulinová deficience) •komplikace chronického DM: retinopatie, nefropatie (až selhání ledvin), diabetická noha, neuropatie, vysoké riziko ICHS •nejčastější příčinou úmrtí nemocného s DM 2. typu jsou kardiovaskulární onemocnění Léčba DM •dieta - nezbytná součást léčby - omezení cukru a pravidelný příjem potravy •DM 1. typu - užívá se inzulin •DM 2. typu - užívají se p.o. antidiabetika (PAD), v některých případech nutno podávat i inzulin (kde není kompenzace dietou a antidiabetiky) •inzulin vzniká v β-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu (v množství 20-40 IU/den) •denní sekrece inzulinu: bazální - udržuje glykémii nalačno; stimulovaná - po příjmu potravy •endogenní inzulin je přibližně z 60 % metabolizován v játrech, z 35-40 % v ledvinách •exogenní inzulin – opačný poměr Účinek inzulinu •Játra: inhibice glykogenolýzy inhibice glukoneogenezy lipogeneze (↓ tvorby MK a ketonových látek) glykogeneze (glykogen – zásoba glukosy) •Svaly: ↑ syntéza proteinů ↑ syntéza glykogenu transport glukosy do svalových buněk •Tuková tkáň: ↑ zásoby triacylglycerolů (zásoba energie) inhibice lipolýzy (↓ tvorby MK a ketonových látek) transport glukosy do tukových buněk + usnadňuje vstup kalia/draslíku do buňky Léčba inzulinem Humánní inzuliny (HUMULIN): 1. krátkodobě působící inzulin - čirý roztok, určený k i.v. (urgentní stavy) nebo s.c. podání, účinek nastupuje do 30 min, vrchol za 1-4h, trvá 4-6h, aplikuje se v návaznosti na jídlo, aplikovat 30-40 min před jídlem 2. středně dlouho působící inzuliny - suspenze se Zn nebo protamin sulfátem (tzv. NPH insulin), pouze s.c. podání, účinek nastupuje za 1-2h, vrchol za 4-12h a trvá 11-24h , zajištění bazální hladiny inzulinu - u nás nejčastěji používaný NPH inzulin (účinek nastupuje za 1-2 hod a trvá 8-14hod) 3. premixované inzuliny - směsi rychle působícího inzulinu s NPH inzulinem v různých poměrech Léčba inzulinem Inzulinová analoga: - upravená molekula humánního inzulinu, účinkem se více přibližuje fyziologickým poměrům - ve srovnání s humánními inzuliny je dosaženo stabilnější glykémie s menšími výkyvy a pokles počtu hypoglykémii, menší přírůstek hmotnosti 1.analoga s krátkým účinkem, rychle působící (lispro, aspart, glulisin) – k i.v. (urgentní stavy) nebo s.c. podání, účinek nastupuje za 10-15 min, vrchol za 30-60 min, trvá 3-5h), aplikovat 10-15 min před jídlem (HUMALOG, APIDRA, FIASP) 2. 2.dlouhodobě působící analoga (glargin, detemir) – začátek účinku za 1-2h (3-5h), působí stejnoměrně celých 24-30h - již i bifázické inzulinové analoga - směsi rychlého analoga s jeho retardovanou formou – pokryjí bazální potřebu inzulinu a zároveň korigují postprandiální vzestup glukózy (LANTUS, LEVEMIR) Inzulinová pera Léčba inzulinem inzulinové režimy: • standardní konvenční režim - pouze u DM 2. typu - aplikace inzulinu v 1 bazální dávce na večer, výhodná kombinace s PADy - premixované inzuliny 2x denně (obsahují krátkodobě a střednědobě působící bifázické inzuliny v definovaném poměru) – tento režim je výhodný zejména u starších pacientů, kteří nejsou ochotní provádět častý selfmonitoring glykemie a mají pravidelný životní styl, nevýhoda - nutný přesný harmonogram jídla, není těsná kompenzace • intenzifikovaný režim (systém bazál-bolus) - aplikace 3x denně (i více), existuje řada variant tohoto režimu - prandiální sekreci simulují krátce působící inzuliny před 3 hlavními jídly (bolus), bazální sekreci simuluje podání střednědobě nebo dlouhodobě působícího inzulinu (bazál) večer, nebo ráno a večer - napodobuje fyziologickou sekreci, pacient musí upravovat množství sacharidů a dávkování inzulínu dle jídla, aktuální hodnoty glykémie a stupně fyzické aktivity - Inzulinová pumpa •formou intenzifikovaného režimu je i inzulinová pumpa (asi nejvíce napodobuje fyziologickou sekreci) často kompenzuje i jinak obtížně kompenzovatelné diabetiky - pomocí mikropumpy uvolňuje krátce působící inzulin kontinuálně (bazální sekrece) a před každým jídlem lze podat navíc bolus (stimulovaná sekrece), inzulin je aplikován kanylou zavedenou do podkoží břicha • •nezbytné provádění sebekontroly glykémií • •dnes již integrovaný systém inzulinové pumpy a kontinuálního monitoru glykémie v intersticiální tekutině •používají se především rychle působící inzulinová analoga Komplikace léčby inzulinem Lipodystrofie – atrofie tukové tkáně v místě opakovaného podání inzulinu – střídat místa aplikace, nyní spíše vzácně Otoky – retence Na+ a vody inzulinem Zvýšení hmotnosti – zejména vysoké dávky inzulinu (hyperinzulinémie – pocit hladu - ↑ příjem jídla) Hypoglykémie – nejčastěji způsobená neadekvátním příjmem potravy, nadměrnou fyzickou aktivitou, nepřiměřenou dávkou inzulinu •příznaky hypoglykémie – ↑ aktivita sympatiku (tachykardie, palpitace, pocení, tremor) a ↑ aktivita parasympatiku (nausea, hlad), příznaky můžou progredovat do zmatenosti, křečí a bezvědomí •u pacientů vystavených častým hypoglykemickým epizodám jsou autonomní varovné signály méně časté nebo úplně chybí Komplikace léčby inzulinem Léčba hypoglykémie -mírná forma u pacientů při vědomí – podání per os cukru nebo glukozy nejlépe v tekuté formě -bezvědomí – i.v. aplikace bolusu 40% glukózy (možno opakovat) a pak pokračování podáním 10% glukózy v infuzi (případně im./sc. aplikace glukagonu – u dětí) -po glukagonu se objevuje zlepšení obvykle během 10-20 min, trvá jen 60-120 min Léčba p.o. antidiabetiky (PAD) •PAD jsou LČ snižující hladinu glukózy •účinkují pouze za přítomnosti endo- nebo exogenního inzulinu, léčba DM 2. typu •dělení: •PAD zvyšující sekreci inzulinu – „sekretagoga“ (deriváty sulfonylurey, glinidy, gliptiny, inkretiny) •Izulinové senzitizéry – senzibilizují cílové tkáně na účinek inzulinu, snižují inzulinovou rezistenci (biguanidy, thiazolidindiony) •Léčiva redukující vstřebávání sacharidů ze střeva (inhibitory alfa-glukosidáz) Deriváty sulfonylurey (DSU) •jsou nejstarší hypoglykemizující léčiva •zvyšují vyplavování inzulinu z beta-buněk pankreatu •NÚ: hypoglykémie (nejzávažnější po glibenklamidu), zvýšení chuti k jídlu, nevolnost, bolest hlavy, fotosenzitivita •hypoglykemizující efekt zesilují: alkohol, BB, salicyláty, sulfonamidy,... •opatrnost při ledvinové a jaterní insuficienci •zástupci: glibenklamid, glipizid, gliklazid, gliquidon, glimepirid PAD zvyšující sekreci inzulinu Glinidy •krátce působící sekretagoga inzulinu (působí obdobně jako DSU, „inzulin v tbl“) •na rozdíl od DSU působí velmi rychle a krátce (nástup účinku 5-10 min, trvání 4h) - ovlivňují zejména postprandiální glykémii - užívají se před jídlem •způsobují menší váhový přírůstek a riziko hypoglykémií ve srovnání s DSU •přesto je hypoglykémie hlavní NÚ •využívány spíše okrajově •zástupci: repaglinid , nateglinid PAD zvyšující sekreci inzulinu Gliptiny •jde inhibitory enzymu dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), které se podílí na degradaci inkretinu GLP-1 a dalších pozn. GLP-1 – glukagonu-podobný peptid inkretiny – hormony secernované střevními buňkami po požití potravy •účinky: zvyšují glukózo-dependentní sekreci inzulinu z pankreatu, snižují sekreci glukagonu, snižují chuť k jídlu následný příjem potravy a zpomalují vyprazdňování žaludku •nezvyšují riziko hypoglykémií, váhově neutrální •užívají se 1-2 x denně, perorálně •zástupci: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin PAD zvyšující sekreci inzulinu Inkretiny •analoga lidského hormonu glukagon-like peptidu 1 (GLP-1 ) •účinky: zvyšují glukózo-dependentní sekreci inzulinu z pankreatu, potlačují sekreci glukagonu z pankreatu, snižují následný příjem potravy a zpomalují vyprazdňování žaludku – snižují zejména postprandiální glykémii • nezvyšují riziko hypoglykémií • redukce hmotnosti pozn. Ozempic® (semaglutid), Saxenda® (liraglutid) – tyto LP s indikací k redukci hmotnosti • parenterální podání - jsou aplikovány 1-2x denně s.c. 1 hod před ranním a večerním jídlem • zástupci: exenatid, liraglutid nonPAD zvyšující sekreci inzulinu Izulinové senzitizéry Biguanidy •léky první volby v léčbě DM 2. typu pokud není KI •snižují hlavně tvorbu glukozy v játrech, zvyšují vychytávání glukozy ve svalech a částečně v tukové tkáni •nemají vliv na sekreci inzulinu •nevyvolávají hypoglykémii •vhodné pro diabetiky s nadváhou pro jejich anorektický účinek, a u hyperlipoproteinémie (pokles hladiny TG a LDL-CH) •NÚ: nauzea, bolesti břicha, průjem, kovová pachuť v ústech - většinou přechodné, především na počátku léčby (asi u 30% pacientů), jsou závislé na dávce Izulinové senzitizéry Biguanidy •nejzávažnější NÚ: laktátová acidóza - 60% mortalita, rozvoj hlavně při nerespektování KI •KI: DM 1.typu, stavy predisponující ke tkáňové hypoxii: oběhová či respirační nedostatečnost, snížená funkce jater a ledvin, celkové zhoršení zdravotního stavu, gravidita, laktace, alkoholizmus •opatrnost u starších osob •zástupce: metformin (lék první volby) (pozn. další indikace metforminu – polycystické onemocnění ovárií) Izulinové senzitizéry Glitazony (thiazolidindiony) TZD •zlepšují periferní citlivost ke insulinu, zvyšují vychytávání glukozy svaly a tukovou tkání •kromě hyperglykémie ovlivňují i hyperlipoproteinémii, hypertenzi, prokoagulační stav, hyperinzulinémii •nástup jejich účinku je pomalý (týdny) •NÚ: doporučuje se monitorovaní jaterních funkcí, zvýšení hmotnosti, periférní edémy (zejména při kombinaci s insulinem a insulin. sekretagogy), zvýšené riziko srdečního selhání •zástupce: pioglitazon Inhibitory alfa-glukosidáz •působí lokálně v tenkém střevě, inhibují aktivitu alfa-glukosidáz a tím brzdí štěpení oligo- a disacharidů na vstřebatelné monosacharidy •NÚ: meteorizmus, flatulence, bolest břicha, průjem – většinou přechodné a v počátku léčby •v monoterapii nevyvolávají hypoglykémii hypoglykémii vzniklou při současné léčbě jinými PAD nelze upravit podáním kostky cukru, je nutno podat glukózu!!!!!!!!! zástupci: akarbóza Léčiva redukující vstřebávání sacharidů ze střeva Glifloziny •blokují v ledvinách SGLT2 •SGLT2 odpovídá za zpětné vychytávání glukózy z moči do krevního oběhu → zvýšené vylučování glukózy močí → snižování hladiny glukózy v krvi •MÚ nezávislý na účinku a hladině inzulínu •↓ hmotnosti, ↓ TK, mírně ↑ výskyt urogenit. infekcí •zástupci: dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, ertugliflozin Strategie léčby DM2 viz Česká diabetologická společnost: https://www.diab.cz/standardy Cíle terapie diabetu •normalizovat glykémii nebo ji aspoň co nejvíce přiblížit k normálním hodnotám •zabránit rozvoji časných i pozdních komplikací •souběžně léčit další přidružená onemocnění a preventivně jim předcházet (arteriální hypertenze, dyslipidemie, obezita, prevence a léčba diabetické nefropatie) Přehled antidiabetik PAD biguanidy metformin glitazony pioglitazon deriváty SU glibenklamid gliklazid glimepirid glinidy repaglinid inhibitory alfa-glukosidáz akarbóza glifloziny dapagliflozin empagliflozin canagliflozin ertugliflozin INKRETINY inkretinová mimetika exenatid liraglutid inhibitory DPP4 sitagliptin vildagliptin INZULINY humánní inzulin inzulinová analoga Štítná žláza Štítná žláza (ŠŽ) •hormony ŠŽ - tvorba ve folikulárních buňkách tyroxin (tetrajodtyronin) T4 - do cirkulace se ho uvolňuje asi 95%, je „prohormonem“- v periferii se metabolizuje na T3 trijodtyronin T3 - do cirkulace se ho uvolňuje asi 5%, je 4- 10krát účinnější než T4 kalcitonin – tvorba v parafolikulárních buňkách, má jinou fyziolog. funkci, udržuje homeostázu vápníku •tvorba hormonů je závislá na přívodu jódu potravou nebo Vodou •účinky T3 a T4: zvýšení metabolismu cukrů, tuků a proteinů ovlivnění růstu a vývoje (kretenismus) Onemocnění ŠŽ •Hyperfunkce – hypertyreóza: nadměrná funkce ŠŽ •Hypofunkce – hypotyreóza: snížená funkce ŠŽ •Maligní onemocnění Hypertyreóza •nejčastější příčinou je Graves-Basedova nemoc Farmakoterapie: 1. thyreostatika (strumigeny) •potlačují tvorbu hormonů - klinický účinek nastoupí za delší dobu (plná odpověď se dostaví po 3-4 týdnech) •NÚ: nejzávažnější - dřeňový útlum zejména v prvních 3 měsících (KO při každém febrilním stavu, slizničních ulceracích, gingivitidě, a bolestech v krku), přechodná leukopenie, artralgie, nauzea, zvracení, poškození jater •zástupci: karbimazol, thiamazol, propylthiouracil Thyreostatika •Propycil® - propylthiouracil •Thyrozol® - thiamazol Hypertyreóza 2.beta-blokátory •kombinují se na začátku terapie s tyreostatiky zejména tam, kde je vyjádřen hypercirkulační syndrom, úzkostné stavy a hlavně tyreotoxické poškození myokardu •inhibují přeměnu T4 na T3 •přinášejí subjektivní úlevu a působí rychle - snižují sympatologii hypertyreózy (tachyarytmie, palpitace, potivost, třes) 3.lithium karbonát •při těžkých, tyreostatikem nezvládnutých tyreotoxikózách 4.glukokortikoidy •inhibují přeměnu T4 na T3 •Zabezpečení tyreotoxické krize (tlumí vyčerpání nadledvinové kůry) •dexametazon, hydrokortizon Hypotyreóza Hormony štítné žlázy •indikace: struma, thyreoiditida, prevence recidivy strumy po strumektomii, substituční léčba hypothyreózy všech typů, pomocná léčba při léčbě thyreotoxikózy thyreostatiky, supresní a substituční léčba karcinomu štítné žlázy zvláště po thyreoidektomii •levotyroxin T4 - vstřebávaní je ovlivněno potravou - podávat nalačno, nejčastěji používán •trijódtyronin T3 – používá se pouze za některých stavů, při jeho užívání dochází v průběhu dne k výraznému kolísání hladiny v závislosti na čase požití tablet – snadno tak může dojít k iatrogenní toxikóze Substituce hypotyreózy Euthyrox®, Letrox® - levothyroxin zapamatovat Kortikoidy – indikace, nežádoucí účinky Diabetes mellitus – znát metformin, inzulinové režimy, iSGLT2 Štítná žláza – substituce, inhibice